甲寅日，河间孝王的儿子参户亭侯刘博被封为任城王，负责祭祀河间孝王。五月辛酉日，一颗彗星划过心宿，古人认为这是不祥之兆。丁卯日，光武帝刘秀的原陵长寿门失火。己卯日，京城下起了冰雹。六月，京兆、扶风以及凉州发生地震。庚子日，泰山和博县的尤来山出现山体崩塌、裂缝。己酉日，皇帝大赦天下。司空虞放被免职，朝廷再次启用黄琼担任司空。
犍为属国的夷人抢劫百姓，被益州刺史山昱击败。零吾羌联合先零等部落造反，侵犯三辅地区（长安周边，是汉朝的核心区域）。秋天七月，京城大旱，朝廷举行求雨仪式。为了弥补财政亏空，朝廷削减了公卿以下官员的俸禄，向王侯们借一半的田租，还公开出售关内侯、虎贲、羽林缇骑等官职，根据官职大小定价不同。
九月，黄琼再次被免职，东莱人刘宠担任司空。刘宠以前做会稽太守时，废除了繁琐苛刻的政令，严厉打击违法乱纪行为，把会稽治理得井井有条。后来他被调去担任将作大匠。临行前，山阴县有五六个老头，从若邪山谷里赶来，每人拿出一百钱送给他，说：“我们都是山里的乡下人，从没见过郡里的大官。以前别的太守在位时，官吏天天到村里搜刮，半夜都不停，狗叫一整晚，百姓根本睡不了觉。自从您来了，夜里听不到狗叫，也见不到官吏来扰民。我们老了还能遇到您这样的好官，现在听说您要走了，一定要来送送您。”刘宠感动地说：“我的政绩哪有你们说的那么好！辛苦各位老人家了！”最后只从每人手里选了一枚大钱收下。
冬天，先零、沈氐等部落的羌人联合起来，侵犯并州和凉州。校尉段颎率领湟中的志愿兵前去讨伐。凉州刺史郭闳却想抢功劳，故意拖延段颎的军队，不让他们前进。志愿兵们长期在外作战，思念家乡，最后全都叛变逃走。郭闳把责任全推给段颎，段颎被关进监狱，罚去做苦役，济南相胡闳接替他担任校尉。胡闳既没威望也没谋略，羌人更加猖獗，攻陷了不少军营和堡垒，还互相串联，攻打各个郡县，边疆的局势越来越危急。
泰山太守皇甫规上书说：“泰山的盗贼刚被平定，没想到羌人又造反了。我在邠岐长大，今年五十九岁，以前做郡吏时，两次经历羌人叛乱，对平叛有些经验。我身上有老毛病，但只怕等不到为国家效力就死了。希望陛下给我一个闲职，让我能以使者的身份去三辅地区，宣扬国家的威严和恩泽，凭借我对当地地形和军事的了解，协助军队平叛。我在地方上观察这些官员几十年了，从西边的鸟鼠山到东边的泰山，这些官员的毛病都一样——只想着找勇猛的将领打仗，却不懂得让百姓安居乐业；只知道研究孙子、吴起的兵法，却不遵守法度。之前的叛乱还没过去多久，我实在担心，所以才越职进言。”
皇帝被他的诚意打动，任命皇甫规为中郎将，让他持节监督关西的军队，讨伐零吾等部落的羌人。十一月，皇甫规出击，斩杀八百多敌人。先零等部落的羌人早就听说过皇甫规的威名，有十多万人陆续前来投降。
延熹五年（公元162年）春天正月壬午日，南宫的丙署又失火了。三月，沈氐羌攻打张掖、酒泉。皇甫规征调先零等部落的羌人，一起去讨伐陇右的叛军。但道路被阻断，军中又爆发瘟疫，士兵死了十分之三四。皇甫规不顾被传染的风险，亲自走进营帐，慰问伤病员。将士们深受感动，士气大振。东边的羌人见状，派使者前来请求投降，中断的凉州通道也重新打通。
此前，安定太守孙俊贪污腐败；属国都尉李翕、督军御史张禀滥杀投降的羌人；凉州刺史郭闳、汉阳太守赵熹年老昏庸，根本不称职。但他们都仗着朝中权贵撑腰，肆意违法乱纪。皇甫规到任后，把他们的罪行一一上奏，这些人有的被免职，有的被处死。羌人听说后，纷纷放下敌意，沈氐部落的大首领滇昌、饥恬等人，带着十多万族人向皇甫规投降。
小主，
延熹五年（公元162年）
四月 ，长沙的起义军四处出击，攻打桂阳、苍梧。紧接着，皇室陵寝和皇宫接连失火：乙丑日，汉安帝的恭陵东阙着火；戊辰日，皇宫虎贲掖门烧了起来。
五月 ，汉殇帝的康陵园寝也遭了火灾。
长沙、零陵的起义军一路打到桂阳、苍梧、南海，交趾刺史和苍梧太守吓得屁滚尿流，撒腿就跑。朝廷派御史中丞盛修督率州郡招募士兵平叛，结果根本打不过。 乙亥日 ，京城发生地震； 甲申日 ，宫中藏府丞禄署起火。 七月己未日 ，南宫承善闼又燃起大火。
鸟吾羌侵犯汉阳，好在陇西、金城各郡的军队联手将其击退。艾县的起义军攻打长沙的郡县，杀了益阳令，队伍发展到一万多人。谒者马睦带着荆州刺史刘度前去镇压，结果吃了败仗，两人狼狈逃窜。零陵的蛮人也跟着造反。 十月 ，武陵蛮造反，攻打江陵，南郡太守李肃吓得想逃跑。主簿胡爽拉住马缰绳劝他：“蛮夷就是看咱们没防备才敢进犯。您身为朝廷大臣，掌管着大片疆土，只要举旗击鼓，就能召集十万大军，怎么能抛下职责当逃兵呢？”李肃却拔出刀吼道：“别挡道！我现在逃命要紧！”胡爽死死抱住马不放，李肃竟然把他杀了后逃走。汉桓帝得知此事，将李肃当众处死；马睦、刘度被判减死一等；朝廷为胡爽家恢复名誉，还让他家一人做了郎官。
尚书朱穆推荐右校令、山阳人度尚担任荆州刺史。 辛丑日 ，朝廷任命太常冯绲为车骑将军，率领十多万大军征讨武陵蛮。以前，朝廷派去平叛的将领，常被宦官诬陷“浪费军资”，很多人因此获罪。冯绲学乖了，请求派一名中常侍监督军费开支。尚书朱穆却上奏说冯绲“用钱财避嫌，有失大臣气节”，不过桓帝没追究。冯绲邀请前武陵太守应奉一同出征，任命他为从事中郎。 十一月 ，冯绲大军抵达长沙，起义军听说后，纷纷到军营投降。冯绲乘胜攻打武陵蛮，斩首四千多级，招降十多万人，平定了荆州。皇帝要赏赐他一亿钱，冯绲坚决推辞，班师回朝时，还把功劳推给应奉，推荐他做司隶校尉，自己则上书请求退休，朝廷没答应。
同一时间，滇那羌侵犯武威、张掖、酒泉。太尉刘矩被免职，太常杨秉接任太尉。
皇甫规身为中郎将，回到家乡督战，既没搞特殊照顾亲友，还频繁上奏弹劾不法官员，又坚决不与宦官来往。这一下可得罪了不少人，朝廷内外的奸臣联合起来，诬陷他“用钱财收买羌人，让他们假意投降”。桓帝接连下诏书斥责他。
皇甫规上书为自己辩解：“延熹四年秋天，羌人叛乱，旧都长安人心惶惶。我出兵后，羌人纷纷投降，为国家节省了一亿多军费。我觉得忠臣不该炫耀功劳，所以从没提过这些。我一到州界，就弹劾了孙俊、李翕、张禀；南征回来，又揭发郭闳、赵熹的恶行，这些人党羽遍布半个天下，被牵连的小官吏还有上百人。他们的手下想报‘被弹劾之仇’，就四处造谣，说我用钱收买羌人。要是用我自己的钱，我家穷得连一石粮食都没有；要是用公款，账本一查便知！以前朝廷还送宫女给匈奴、嫁公主给乌孙来安抚他们，我如今花点钱收服叛羌，怎么就成罪过了？自永初年间以来，朝廷派了那么多将领，打了不少败仗，耗费巨资，有人却把军资原封不动送给权贵，反而加官进爵。我在家乡督战，检举官员，得罪了不少人，被诽谤诬陷，也在意料之中！”
桓帝把皇甫规召回京城，任命为议郎，按功劳本应封爵。中常侍徐璜、左悺想找他索贿，多次派门客打探情况，皇甫规理都不理。两人恼羞成怒，翻出旧账陷害他，把他交给官吏审问。下属想凑钱行贿求情，皇甫规宁死不从。最后，他被以“贼寇未彻底剿灭”的罪名，关进廷尉府，罚去做苦役。许多大臣和三百多名太学生联名上书为他鸣冤，正好赶上大赦，他才得以回家。
延熹六年（公元163年）
二月戊午日 ，司徒种暠去世。 三月戊戌日 ，桓帝大赦天下，任命卫尉、颍川人许栩为司徒。 四月辛亥日 ，康陵东署再次失火； 五月 ，鲜卑侵犯辽东属国； 七月甲申日 ，汉昭帝的平陵园寝也着火了。
桂阳的李研等起义军攻打郡县，武陵蛮又一次造反，好在太守陈奉将其平定。因为宦官早就看冯绲不顺眼， 八月 ，冯绲被以“大军撤回后盗贼又起”为由，免去官职。
十月丙辰日 ，桓帝要去广成苑打猎，还要巡游函谷关、上林苑。光禄勋陈蕃上书劝阻：“太平日子里，打猎都该有节制，何况现在国家面临‘三空’危机——田野荒芜、朝廷腐败、仓库空虚。加上战乱不止，百姓流离失所，正是陛下该忧心国事、彻夜操劳的时候，哪能还大张旗鼓外出游玩呢？而且去年秋天多雨，百姓刚种上麦子，现在又要他们停下农活，去给您打猎清道，这可不是明君体恤百姓的做法！”桓帝根本不听。
小主，
十一月 ，司空刘宠被免职； 十二月 ，卫尉周景接任司空。周景是周荣的孙子。当时宦官权势滔天，周景和太尉杨秉联名上书：“现在朝廷内外，很多官员不称职。按老规矩，宦官子弟不能掌权，但如今他们的党羽遍布各个部门，有的年轻人没本事，却做着太守县令，搞得上下怨声载道。应该恢复旧制度，罢免贪官污吏，平息民愤。请陛下下令司隶校尉、中二千石官员等，各自严查下属，该罢免的上报三府，要是有遗漏，后续再报。”桓帝同意了。杨秉一口气弹劾了青州刺史羊亮等五十多名官员，这些人有的被处死，有的被免职，天下风气为之一振。
朝廷征召皇甫规担任度辽将军。以前，张奂因为曾是梁冀的下属，被罢官禁足，没人敢为他说话，只有皇甫规先后七次上书举荐他，张奂才当上武威太守。皇甫规担任度辽将军几个月后，又上书推荐张奂：“张奂才能出众，众望所归，适合担任主帅。如果陛下觉得我还能做事，就让我做张奂的副手吧。”朝廷采纳了建议，让张奂接替皇甫规为度辽将军，皇甫规改任使匈奴中郎将。
西州的官吏百姓纷纷到京城为前护羌校尉段颎鸣冤。此时滇那等羌人部落更加猖獗，凉州几乎要失守，朝廷只好重新启用段颎为护羌校尉。
尚书朱穆痛恨宦官专权，上书说：“按汉朝旧例，中常侍应该选拔士人担任，光武帝之后才全用宦官。从延平年起，宦官权势越来越大，他们把持朝政，子弟亲戚都跟着做官，骄横跋扈，把天下百姓害苦了。我建议罢免所有宦官，重新选拔清廉贤能的人任职，这样百姓才能过上好日子！”桓帝没当回事。后来朱穆当面进谏：“汉朝旧制，侍中、中常侍各一人掌管尚书事务，黄门侍郎负责收发奏章，都任用世家大族。自从和熹太后临朝称制，为了方便沟通，才用宦官做常侍、小黄门。但从此之后，宦官权力比皇帝还大，天下穷困，应该全部赶走他们，选拔德高望重的老臣参政！”桓帝听了大怒，不搭理他。朱穆就跪在地上不肯起来，宦官们喊“出去！”，他僵持很久才离开。从此，宦官多次假传诏书诋毁他。朱穆性格刚直，满心愤懑，不久后背上生疮，含恨而死。