太监孟玖很受大将军司马颖的宠信，他想让自己的父亲当邯郸县令，左长史卢志等人都不敢反对，右司马陆云却坚决不同意，说：“邯郸县令这个职位，向来是给有资历的公府属官的，哪能让宦官的父亲来当！”孟玖因此对陆云怀恨在心。孟玖的弟弟孟超，率领一万人担任小督。还没开战，孟超就纵容手下士兵四处抢劫，陆机把带头抢劫的人抓了起来。孟超竟带着一百多铁骑，直接冲到陆机的指挥旗下，把人抢走，还回头对陆机骂道：“你这个南方佬，配当都督吗！”陆机的司马孙拯劝陆机杀了孟超，陆机却没有动手。孟超到处散布谣言说：“陆机要造反！”他还写信给孟玖，说陆机首鼠两端，故意不抓紧作战。到了打仗的时候，孟超不听从陆机指挥，独自轻率出兵，结果战败身亡。孟玖怀疑是陆机杀了孟超，就在司马颖面前诬陷陆机，说：“陆机对长沙王司马乂有二心！”牵秀向来喜欢讨好孟玖，将军王阐、郝昌，还有帐下督公师藩，都是孟玖推荐给司马颖的，他们也一起帮着孟玖诬陷陆机。司马颖勃然大怒，派牵秀带兵去抓陆机。参军事王彰劝说道：“这次出兵，敌我强弱悬殊，普通人都知道肯定能赢，何况陆机这么聪明的人呢！只是因为陆机是南方吴地人，殿下您重用他，北方的老将就都嫉妒他罢了。”但司马颖根本不听。陆机听说牵秀带兵来了，脱下军装，戴上白色便帽，和牵秀见面，还写了封信向司马颖辞别。随后，他叹息道：“华亭的鹤鸣声，以后再也听不到了！”牵秀还是杀了他。司马颖又把陆机的弟弟、清河内史陆云，平东祭酒陆耽，还有孙拯都抓起来关进了监狱。
记室江统、陈留蔡克、颍川枣嵩等人上书说：“陆机谋略不足导致战败，杀了他也就罢了。但要说他谋反，大家都知道不是这么回事。应该先彻查陆机谋反的证据，如果真有实据，再杀陆云等人也不迟。”江统等人不停地恳求，司马颖犹豫了三天。蔡克去见司马颖，在他面前叩头，额头都流血了，说：“陆云被孟玖刁难，远近的人都知道。现在要是真杀了他，我实在为您感到惋惜！”跟着蔡克进去求情的僚属有几十人，大家都流着眼泪苦苦相求，司马颖也有些不忍心，脸上露出想赦免陆云的神色。这时孟玖把司马颖拉进内室，催促他赶紧杀掉陆云、陆耽，还下令灭了陆机三族。狱吏对孙拯严刑拷打几百次，把他的两个脚踝都打得露出骨头，孙拯始终坚持说陆机是冤枉的。狱吏知道孙拯是个忠义之人，就对他说：“二陆被冤枉，谁不知道啊！您就不能为自己的性命考虑考虑吗？”孙拯仰天长叹说：“陆机兄弟，都是世间少有的奇才，我承蒙他们赏识关爱，现在既然不能救他们的命，怎么忍心再去诬陷他们呢！”孟玖等人见孙拯不肯屈服，就叫狱吏伪造了孙拯的认罪书。司马颖杀了陆机之后，心里常常后悔，等看到这份伪造的认罪书，大喜过望，对孟玖等人说：“要不是你们忠心，怎么能查清这个大奸贼！”于是又下令灭了孙拯三族。孙拯的学生费慈、宰意两人跑到监狱，想证明孙拯的清白，孙拯劝他们说：“我坚守道义，不能辜负二陆，死是我命中注定的；你们何必这样呢！”费慈、宰意说：“您既然不辜负二陆，我们又怎么能辜负您呢！”两人坚持为孙拯喊冤，孟玖又把他们也杀了。
太安二年，太尉司马乂带着皇帝攻打张方。张方的士兵远远看到皇帝的车驾，吓得掉头就跑，张方军队大败，死伤五千多人。败退后，张方的手下都慌了，想趁夜逃跑。张方却很镇定：“胜败是常事，会用兵的人能反败为胜。咱们现在反而往前扎营，打他们个措手不及！”当晚，他就悄悄率军逼近洛阳，在离城七里的地方筑起好几层营垒，还从外面运粮，把后勤安排得明明白白。
司马乂打赢后，根本没把张方放在眼里。等听说张方营垒建好，十一月带兵去攻打，结果吃了败仗。朝廷里有人觉得司马乂和司马颖是兄弟，说不定能靠谈判和解，就派中书令王衍去劝司马颖，提议像当年周公召公那样“分陕而治”。司马颖根本不买账。司马乂又写信跟他摆事实讲道理，司马颖直接回：“杀了皇甫商等人，我就退兵！”司马乂当然不同意。司马颖一怒之下进逼京城，张方更是决开千金堨，城里的水碓全干了。没办法，朝廷只能征发王公贵族的奴婢舂米，让三品以下没去打仗的男子，只要满十三岁都得服劳役，连家奴都被拉去当兵。洛阳城里公私财物耗尽，一石米涨到一万钱，皇帝的诏书出了洛阳城就没人听了。
骠骑主簿祖逖给司马乂出主意：“刘沈这个人又忠诚又果断，雍州的兵力足够对付河间王司马颙。您让皇帝下诏书，让刘沈偷袭司马颙，他一着急，肯定会把张方叫回去救自己！”司马乂觉得这招妙，马上照做。刘沈接到诏书后四处发檄文，周边好几个郡都起兵响应，很快集结了一万多人杀向长安。司马乂还派皇甫商偷偷带着皇帝诏书，让游楷等人撤兵，命令皇甫重讨伐司马颙。可惜皇甫商走到新平，碰上了恨他的外甥，被外甥告密，司马颙派人抓住他杀了。
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十二月，议郎周玘和长沙王矩在江东起兵，讨伐石冰。他们推举前吴兴太守顾秘当总指挥，发檄文号召各州郡，把石冰任命的官员全杀了。会稽的贺循、广陵的华谭，还有丹扬的葛洪、甘卓都起兵响应。石冰派羌毒带几万兵抵抗，被周玘斩杀，石冰只能逃到寿春。征东将军刘准吓得手足无措，这时广陵度支陈敏站出来：“这些人造反都是被逼的，就是一群乌合之众，我带军保证能打败他们！”刘准给陈敏增派兵力，让他出战。
同一时间，李雄猛攻罗尚。罗尚军队没粮食，留牙门张罗守城，自己趁夜沿着牛鞞水向东逃跑。张罗直接开城投降。李雄进了成都，士兵们饿得不行，只能跑到鄓县挖野芋充饥。朝廷因为许雄讨伐叛军时畏缩不前，把他召回治罪。
安北将军王浚看天下大乱，想抱鲜卑的大腿，把两个女儿分别嫁给段务勿尘和素怒延，还上表请求封段务勿尘为辽西公。另一边，毛诜死后，李睿逃到五苓夷首领于陵丞那里。于陵丞找李毅求情，李毅答应不杀李睿，结果李睿一到就被李毅杀了。于陵丞大怒，带着各部族反过来攻打李毅。
尚书令乐广的女儿是成都王王妃，有人在司马乂面前说乐广的坏话。司马乂去质问，乐广神色不变：“我怎么可能为了女儿，不顾五个儿子的性命？”但司马乂还是半信半疑。
永兴元年正月，乐广因为忧虑过度去世。长沙王司马乂多次打败司马颖，前后杀敌六七万人，而且对皇帝一直毕恭毕敬。但洛阳城里粮食越来越少，东海王司马越怕事情办砸，趁夜联合殿中将领抓了司马乂，第二天就假传圣旨把他关进金墉城，还大赦天下改了年号。城门一开，殿中将士发现城外敌军也没多厉害，后悔了，又想劫出司马乂抵抗司马颖。司马越怕夜长梦多，想杀了司马乂。黄门侍郎潘滔拦住他：“别急，有人会收拾他。”转头就给张方通风报信。张方马上从金墉城抓走司马乂，回营后竟把他活活烤死，连张方的士兵都觉得不忍心。
司马乂死后，公卿大臣都跑到邺城向司马颖谢罪。司马颖进了一趟洛阳，又回邺城坐镇，被封为丞相；东海王司马越当上尚书令。司马颖派石超带五万兵驻守洛阳十二城门，把以前得罪过他的人全杀了，还换掉了所有宿卫士兵，让卢志当中书监留在邺城，帮自己遥控朝廷。
河间王司马颙本来在郑县给司马颖助威，听说刘沈起兵，赶紧退回渭城，派虞遵夔迎战，结果战败。司马颙吓得逃回长安，火急火燎召回张方。张方撤退时，抢掠了洛阳一万多奴婢，路上没粮食，甚至杀人混着牛马肉吃。
刘沈渡过渭水和司马颙交战，司马颙屡战屡败。刘沈派衙博、皇甫澹带五千精兵偷袭长安，一路杀到司马颙营帐前。可惜后续部队没跟上，冯翊太守张辅趁机拦腰截击，杀了衙博和皇甫澹，刘沈只能收兵。张方派敦伟夜袭，刘沈军队溃散，自己也被抓。面对司马颙，刘沈慷慨陈词：“君臣大义比私人恩情重要，我宁可死也不违背皇命！”司马颙气得把他先鞭打后腰斩。新平太守张光曾给刘沈出谋划策，被抓后反而说：“都怪刘沈不听我的，才让你有今天！”司马颙欣赏他的胆量，不仅没杀，还请他吃饭，上表封他当右卫司马。
罗尚逃到江阳后，派人向朝廷报告情况，被授权统领巴东、巴郡、涪陵，收税养兵。他派李兴向刘弘借粮，刘弘的下属觉得路途远，荆州自己也不富裕，只肯给五千斛。刘弘大手一挥：“天下一家，给三万斛！以后西边就没后顾之忧了！”罗尚这才保住性命。李兴想留下当刘弘的参军，刘弘没收他的委任状，硬把他打发回去，还派何松带兵驻扎巴东支援。当时十多万流民涌入荆州，刘弘给他们分田发种子，提拔贤才，流民们终于安定下来。
二月，司马颖上表废掉皇后羊氏，幽禁在金墉城，还把皇太子司马覃贬为清河王。陈敏和石冰交战几十次，虽然石冰兵力是他十倍，却屡战屡败。陈敏和周玘合攻建康，石冰逃到封云那里，结果被封云的司马张统斩杀，扬、徐二州终于平定。周玘、贺循功成身退，一句赏赐都没要。朝廷任命陈敏为广陵相。
河间王司马颙向朝廷上表，提议立丞相司马颖为皇太弟。朝廷批准后，司马颖不仅成了皇太弟，还继续担任丞相，掌管全国军事，同时宣布大赦天下。皇帝的车马、服饰等用品都搬到了邺城，一切规格照着当年魏武帝曹操的标准来。司马颙被封为太宰、大都督和雍州牧，前太傅刘实被任命为太尉，但刘实以年老为由坚决推辞。
当上皇太弟的司马颖越来越骄奢，宠信的小人把持朝政，渐渐失去人心。司空东海王司马越，联合右卫将军陈眕，还有长沙王司马乂的旧将上官巳等人，密谋讨伐司马颖。
这年七月初三，陈眕带兵冲进云龙门，假传圣旨召集三公百官和宫中侍卫，宣布讨伐司马颖。石超见势不妙，赶紧逃到邺城报信。七月初五，朝廷宣布大赦天下，恢复羊皇后和太子司马覃的地位。七月初六，司马越带着皇帝亲自北伐，自己担任总指挥，还征召前侍中嵇绍前来护驾。有人提醒嵇绍：“这次去凶多吉少，你有没有好马？”嵇绍严肃地说：“臣子保护皇帝，生死都要在一起，要马有什么用！”
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司马越发檄文召集各地军队，响应的人蜂拥而至。等大军到安阳时，已经有十多万人，邺城上下一片恐慌。司马颖召集手下商量对策，东安王司马繇说：“天子亲自来讨伐，咱们应该放下武器，穿素服出去请罪。”司马颖不听，派石超带五万人迎战。折冲将军乔智明劝司马颖去迎接皇帝，司马颖生气地说：“你平时挺明白事理，现在主上被小人胁迫，你居然想让我束手就擒？”
陈眕的两个弟弟陈匡、陈规从邺城逃到皇帝军中，说邺城的军队已经人心涣散。司马越等人信以为真，放松了警惕。结果七月二十六日，石超的军队突然杀到，皇帝的军队在荡阴惨败。皇帝脸颊受伤，还中了三箭，百官和侍卫全都逃散。嵇绍穿着朝服，下马登上皇帝的车辇，用身体保护皇帝。乱兵把他拉到车辕处要杀他，皇帝大喊：“这是忠臣，别杀！”乱兵却说：“奉太弟的命令，只不杀陛下一人！”还是把嵇绍杀了，鲜血溅到皇帝的衣服上。皇帝后来掉到草丛里，连传国玉玺都丢了六个。石超把皇帝带到军营，皇帝饿坏了，石超给他水喝，手下人献上秋桃。司马颖派卢志去迎接皇帝，第二天，皇帝进了邺城，司马颖宣布大赦天下，改年号为建武。有人想给皇帝洗衣服，皇帝说：“这是嵇侍中的血，别洗！”
陈眕、上官巳等人带着太子司马覃留守洛阳。司马越逃到下邳，徐州都督东平王司马楙不让他进城，司马越只好逃回东海。司马颖看在司马越是宗室长辈的份上，下令招他回来，司马越根本不理。前奋威将军孙惠写信劝司马越联合各地藩王，共同扶持皇室。司马越觉得有道理，任命孙惠为记室参军，让他参与谋划。北军中候苟曦逃到范阳王司马虓那里，司马虓以皇帝名义任命苟曦为兖州刺史。
当初，司马颖、司马颙、司马冏起兵讨伐赵王司马伦时，王浚手握重兵却首鼠两端，禁止手下人响应三王的招募。司马颖一直想收拾他，但没找到机会，其实王浚也在盘算着怎么对付司马颖。司马颖派右司马和演担任幽州刺史，秘密让他杀掉王浚。和演勾结乌桓单于审登，计划约王浚去蓟城南的清泉游玩，趁机动手。结果那天突降暴雨，兵器都被淋湿，计划泡汤。审登觉得王浚有上天保佑，就把和演的阴谋告诉了王浚。王浚立刻和审登秘密整兵，还联合并州刺史东嬴公司马腾一起围攻和演，将其杀死，王浚自此掌控幽州军队。司马颖以皇帝名义征召王浚，王浚干脆联合鲜卑段务勿尘、乌桓羯朱，还有司马腾一起起兵讨伐司马颖。司马颖派北中郎将王斌和石超迎击。